Identification d'altérations génomiques impliquées dans l'initiation et la progression tumorale des cancers du côlon de phénotype "chromosome instable" chez l'Homme

Les cancers coliques ayant des instabilités chromosomiques (CIN) sont les plus fréquents des cancers digestifs. A l heure actuelle, une succession d altérations génomiques sont décrites dans la progression tumorale mais aucun consensus n a permis de valider des marqueurs pronostiques. Une des raisons serait l hétérogénéité inter-tumorale: une analyse par allélotypage d adénomes et de carcinomes de différents stades a identifié trois groupes en fonction du nombre des altérations génomiques indépendant du stade clinique, suggérant l existence de plusieurs voies de carcinogenèse. Mes travaux de thèse sur des adénomes et des carcinomes ont validé les modèles de progression décrits dans la littérature mais en redéfinissant la chronologie d apparition des altérations (APC, TP53, K-Ras, méthylation) en tenant compte de la localisation anatomique des échantillons. En complément, l étude du statut génomique du chromosome 20q par allélotypage et FISH a montré un gain complet du bras qui se fait par aneusomie (gain d un nombre impair de chromosomes) ou tétrasomie (gain d un nombre pair de chromosomes), ces événements n intervenant pas simultanément dans la séquence de progression. En parallèle, des puces CGH ont permis d identifier une microdélétion en 1p36.11-12 ciblant entre autre le facteur de transcription E2F2. Des expériences de QPCR ont validé la délétion du gène E2F2, qui serait de bon pronostic pour la survie sans événement de patients ayant un carcinome distal. Ces travaux ont permis de redéfinir la séquence d apparition des anomalies décrites en tenant compte de la localisation (proximale-distale) et caractériser de nouvelles altérations ayant une valeur pronostique.Colon cancer with chromosomal instability (CIN) is the most common gastrointestinal cancer. At present, a series of genomic alterations are described as involved in tumor progression, but no consensus has helped to validate prognostic markers. One reason could be the inter-tumor heterogeneity, because allelotyping on adenomas and and carcinomas of different stages, identified three groups according to the number of genomic alterations independently of clinical stage, suggesting the existence of several pathways of carcinogenesis. My work has confirmed the heterogeneity of alterations and validated the model of progression described in the literature but by redefining more accurately the chronology of the alteration appearance (i.e. APC, TP53, K-Ras, methylation) by taking into account the anatomical location. In addition, studying the chromosome 20q genomic status by allelotyping and FISH showed that the gain of the arm is complete, homogenous and proceeds through aneusomy (odd number of chromosomes) or tetrasomy (even number of chromosomes). In parallel, CGH arrays identified a restraint micro-deletion in 1p36.11-12, a region including several genes whose transcription factor E2F2. QPCR experiments validated the genomic deletion of the E2F2 gene, deletion which would be of good prognosis for event-free survival of patients with distal carcinoma. This work confirms the involvement of some genomic abnormalities already described in the tumoral initiation and the progression; however, we could redefine the sequence of appearance of these anomalies by taking into account the localization (proximal-distal) and characterized new changes with a prognostic value.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF